Schon als Kind muß sie auf der Bühne Geld verdienen, mit fünf Jahren zieht sie in Kinderrollen als „Baby Gladis“ von Stadt zu Stadt und mit neunzehn Jahren kassiert sie Spitzengagen – Mary Pickford ist das erste „Sweetheart“ Amerikas, als „The Girl with the Curl“ ist sie der große Star der goldenen Zwanziger
Mary Pickford wird am 8. April 1892 im kanadischen Toronto als ältestes von drei Kindern von John Charles Smith, dem Sohn britischer und methodistischer Einwanderer, und dessen Frau Elsie Charlotte Printer geboren. Im Alter von fünf Jahren stirbt ihr Vater und Mary Pickford findet sich in der Rolle der Ernährerin für ihre Mutter und ihre Geschwister wieder. Als „Baby Gladys“ tourt sie mit verschiedenen Vaudeville-Truppen durch Kanada und die USA und feiert 1907 erste Erfolge am New Yorker Broadway. Mit sechzehn Jahren beginnt sie ihre Filmkarriere und spielt bis 1912 bereits in über hundertvierzig Stummfilmen mit.
1919 ist Mary Pickford zusammen mit ihren Kollegen Douglas Fairbanks und Charles Chaplin und dem Regisseur D.W. Griffith Gründerin der United Artists – ein Studio, das als Gegenstück zu den großen Studios unabhängige Filme produziert. 1920 heiratet Mary Pickford ihren Schauspielkollegen Douglas Fairbanks – beide sind das berühmteste Hollywood-Paar ihrer Zeit. Ihr Haus „Pickfair“ ist Dreh- und Angelpunkt für die Filmwelt der zwanziger Jahre, beide prägen das soziale Leben in Hollywood. Zum Skandal kommt es in den achtziger Jahren, als die Schauspielerin und Sängerin Pia Zadora das Anwesen erwirbt und die prachtvolle Villa abreißen lässt.
Mary Pickford gilt als sehr geschäftstüchtig und zählt Anfang des letzten Jahrhunderts zu den bestverdienenden Filmstars Hollywoods. Sie überwacht bei Dreharbeiten jedes Detail und arbeitet nur mit den besten Fachleuten zusammen. Die Schauspielerin ist schon früh unzufrieden damit, auf die Darstellung kleiner Mädchen festgelegt zu sein, doch das Publikum findet dem Anschein nach wenig dabei, wenn eine über dreißigjährige Frau zwölfjährige Mädchen spielt. 1927 versucht sie einen radikalen Image-Wechsel – sie trennt sich unter großem publizistischen Aufwand von ihren blonden Locken und legt sich einen Bubikopf zu – das Publikum nimmt den Wechsel nur halbherzig an.
1929 gewinnt Mary Pickford für ihre Rolle in ihrem ersten Tonfilm „Coquette“ einen „Oscar“ als „Beste Hauptdarstellerin“. Nach ihrem letzten Filmauftritt in „Secrets“ (1933) zieht sich die Schauspielerin vom Filmgeschäft zurück. 1950 wird Mary Pickford die Hauptrolle der Norma Desmond in Billy Wilders „Sunset Boulevard“ („Boulevard der Dämmerung“) angetragen, doch sie lehnt ab und Gloria Swanson übernimmt den Part.
1976 wird Mary Pickford für ihre Verdienste um den Film ein „Ehrenoscar“ verliehen – ihre Memoiren „Sunshine And Shadow“ veröffentlicht die Schauspielerin 1955.
Mary Pickford ist in erster Ehe mit dem Schauspieler Owen Moore, in zweiter Ehe mit dem Schauspieler Douglas Fairbanks und in dritter Ehe mit dem Schauspieler Charles „Buddy“ Rogers verheiratet. Sie hat keine Kinder.
Mary Pickford stirbt am 29. Mai 1979 im kalifornischen Santa Monica. Ihre letzte Ruhestätte findet sie auf dem Forest Lawn Memorial Park Cemetery im kalifornischen Glendale.