In der US-Erfolgsserie „Golden Girls“ spielt sie die ewig lüsterne und männermordende Südstaaten-Schönheit Blanche Devereux und wird mit dieser Rolle weltberühmt. Rue McClanahan wird dafür 1987 mit einem „Emmy“ ausgezeichnet, für den sie insgesamt viermal nominiert wird. Doch die Schauspielerin feiert schon in den sechziger Jahren des letzten Jahrhunderts am Broadway große Erfolge
Rue McClanahan wird am 21. Februar 1935 in Healdton im US-Bundesstaat Oklahoma geboren. Ihr Deutsch-Studium absolviert sie an der University Of Oklahoma. In New York und im Pasadena Playhouse lässt sie sich zur Schauspielerin ausbilden und kann danach erste Erfolge am New Yorker Broadway feiern – so Ende der sechziger Jahre im Musical „Jimmy Shine“ neben Dustin Hoffman. Auch kann man sie in diversen Werbespots und in kleineren Fernsehrollen sehen.
Große Popularität erlangt Rue McClannahan durch die erfolgreiche US-Sitcom „Golden Girls“ in der Rolle der lasziven „Southern-Belle“ Blanche Devereux, die sämtlichen Männern den Kopf verdreht – oder sich das wenigstens einbildet – und ihr Alter seit vielen Jahren bei neununddreißig einfriert. Sie lebt mit ihren drei Mitbewohnerinnen Rose Nylund (Betty White), Dorothy Zbornak (Beatrice Arthur) und Sophia Petrillo (Estelle Getty) zusammen in einer Wohngemeinschaft in Miami/Florida. Das Quartett will den gemeinsam Lebensabend verbringen und stößt dabei immer wieder auf zahlreiche Probleme des alltäglichen Lebens. Rue McClanahan ist die jüngste der vier Schauspielerinnen. „Die Serie habe deutlich machen wollen, dass ältere Menschen sich nicht in völlig andere Wesen verwandeln“ sagt Rue McClanahan der New York Times, „die Wahrheit ist, dass das Kind in uns, unsere Jugend und die junge Frau, die wir waren, in uns weiterlebt.“
„Golden Girls“ läuft von 1985 bis zu Beatrice Arthurs Ausstieg 1992. Die anderen drei Stars der Serie – Rue McClanahan, Betty White und Estelle Getty – spielen in der Fortsetzungserie „Golden Palace“ mit, von der allerdings nur eine Staffel gedreht und die dann eingestellt wird. Rue McClanahan arbeitet weiterhin für Fernsehen, Theater und Kino. In „Out To Sea“ („Tango gefällig?“, 1997) kann man sie mit Jack Lemmon und Walter Matthau sehen, auch spielt sie eine Biologielehrerin in „Starship Troopers“ (1997). Seit 2008 wirkt sie in der Comedy-Serie „Sordid Lives“ in der Rolle der Matriarchin Peggy Ingram mit.
Rue McClanahan ist Ehrenvorsitzende der Tierschutzvereinigung PETA. Sie bestreitet Protestmärsche und bringt die anderen „Golden Girls“ dazu, keine echten Pelze mehr zu tragen und sich vegetarisch zu ernähren. Auch setzt sie sich für humanere Bedingungen in Tierheimen ein und fordert die Menschen auf, Tiere zu adoptieren, um ihre Not zu lindern. Auch fordert sie sie ein Verbot von Hahnenkämpfen und von Fallen bei der Jagd nach Pelztieren. Die Schauspielerin engagiert sich ebenso mit Vorträgen für die Aufklärung über Krebs und Aids.
Bis zu ihrem Tod lebt Rue McClannahan mit ihrem sechsten Ehemann Morrow Wilson in Los Angeles. Mit ihrem ersten Ehemann Tom Bish hat sie Sohn Mark.
Rue McClannahan stirbt am 3. Juni 2010 im Alter von sechsundsiebzig Jahren in New York City an den Folgen eines Schlaganfalls.