Seine bekannteste Rolle ist die des Ölmagnaten Blake Carrington aus der in den achtziger Jahren populären Fernsehserie „Dynasty“ – der graumelierte Beau ist prädestiniert für die Darstellung des Familienpatriarchen. John Forsythe glänzt in etlichen tragenden Nebenrollen als Salonlöwe, Gentleman und Lebemann an der Seite der großen Stars in zahlreichen Hollywood-Produktionen
Seine erste kleine Filmrolle spielt der am 29. Januar in Penns Grove im US-Bundesstaat New Jersey geborene John Forsythe 1943 in „Bestimmung Tokio“ – einem Kriegsfilm mit Cary Grant. Eine Hauptrolle hat der Schauspieler an der Seite von Edward G. Robinson in „Das gläserne Netz“, einem Krimi, der teilweise in einem Fernsehstudio spielt; Regie führt Jack Arnold. Anspruchsvollere Rollen spielt John Forsythe unter der Regie von Alfred Hitchcock, zum einen in dem Spionagefilm „Topas“ („Topaz“, 1969), zum anderen in der schwarzen Komödie „Immer Ärger mit Harry“ („The Trouble with Harry“, 1955) an der Seite von Shirley MacLaine und Edmund Gwenn. In „The Trouble with Harry“ – in dem es um die Beseitigung einer im Wald gefundenen Leiche geht – spielt Forsythe den Kunstmaler Sam Marlowe. In „Topaz“ agiert er in einer Nebenrolle als Auftraggeber des Titelhelden Frederick Stafford.
In den fünfziger Jahren dreht John Forsythe unter anderem auch die in Paris spielende Komödie „Die große und die kleine Welt“ („The Ambassador’s Daughter“) mit Olivia de Havilland und an der Seite von William Holden den zur Zeit des amerikanischen Bürgerkriegs spielenden Western „Verrat in Fort Bravo“ („Escape from Fort Bravo“), in dem er Captain John Marsh aus der Südstaaten-Armee, der mit seinen Männern aus einem Gefangenenlager ausbricht, verkörpert. 1969 spielt er in „Happy End für eine Ehe“ von Richard Brooks den Ehemann von Jean Simmons, die für ihre Darstellung eine „Oscar“-Nominierung erhält. Nebenrollen hat der grosse Schwarzhaarige auch als Polizeidetektiv in „Kaltblütig“ („In Cold Blood“), einer Verfilmung des gleichnamigen Romans von Truman Capote, als strenger Richter in „… und Gerechtigkeit für alle“ („…And Justice for All“) an der Seite von Al Pacino und als Fernsehdirektor in „Die Geister, die ich rief “ („Scrooged“) mit Bill Murray, einer modernisierten Verfilmung der Weihnachtserzählung von Charles Dickens. Seit den 1950er Jahren tritt John Forsythe wie viele andere seiner Kollegen wiederholt im Fernsehen auf, unter anderem 1962 in der Episode „Der letzte Zeuge“ („I Saw the Whole Thing“) aus der Fernsehserie „Alfred Hitchcock Presents“. Mitte der sechziger Jahre hat er seine eigene Fernsehshow „The John Forsythe Show“. In den Siebzigern ist er nicht zu sehen, wohl aber zu hören: Die markante, tiefe Stimme, die in „Drei Engel für Charlie“ den „Engeln“ die Aufträge erteilt, ist die von Forsythe. Auch in den Remakes in den Jahren 2000 und 2003 spricht er „Charlie“. Üblicherweise verpflichten die Studios ihn aber, weil er – groß, schlank und würdevoll mit vollem inzwischen ergrautem Haar – für die Rollen eines Richters, Patriarchen oder Unternehmenschefs wie geschaffen scheint.
Seine berühmteste Rolle bekommt John Forsythe durch einen Zufall – eigentlich ist George Peppard („Frühstück bei Tiffany“) für die Rolle des Blake Carrington vorgesehen, doch der zerstreitet sich mit dem Produzenten Aaron Spelling. Der entlässt den Schauspieler und lässt alle Szenen mit dem Mann nachdrehen, der in seinen „Charlies Angels“ den Titelgeber spricht. „Dynasty“ – wie die Serie im Original hieß – wird zum Welterfolg und John Forsythe, der als einziger in allen Folgen mitspielt, zum Weltstar. Für diese Rolle erhält er zwei „Golden Globes“. An der Seite seiner Krystle (Linda Evans) und gegen seine intrigante Ex-Frau Alexis (Joan Collins) lenkt er sein milliardenschweres Ölimperium – kalt und hart, aber immer würdevoll und geradlinig. Seine nächste Serie floppt, doch in Neufassungen sowohl von „Dynasty“ als auch der „Engel“ tritt John Forsythe noch einmal auf.
John Forsythes private Leidenschaft gilt teuren Rennpferden. Den schwersten Schicksalsschlag erlebt er 1994, als er die Apparate abschalten lässt, die seine schwerkranke und im Koma liegende Frau Julie am Leben halten – beide sind einundfünfzig Jahre lang verheiratet. 2002 – nun vierundachtzig Jahre alt – heiratet er noch einmal.
John Forsythe stirbt am 1. April 2010 im kalifornischen Santa Ynez im Alter von zweiundneunzig Jahren an den Folgen einer Krebserkrankung.