Als sympathischer „Tatort-Kommissar mit der Fliege“ prägt er jahrelang die populäre deutsche Krimi-Reihe, in mehreren Fassbinder-Filmen wirkt er mit – häufig in Rollen undurchschaubarer und zwielichter Charaktere. Karl-Heinz von Hassel gehört seit den sechziger Jahren des vorigen Jahrhunderts zu den beliebtesten TV-Gesichtern des Landes
Karl-Heinz von Hassel kommt am 8. Februar 1939 in Hamburg als Sohn des Angestellten Heinrich von Hassel und dessen Frau Käthe Luise zur Welt – er wächst in Hamburg und im schleswig-holsteinischen Bad Oldesloe auf und absolviert nach seinem Realschulabschluss eine kaufmännische Ausbildung. Nebenher nimmt er Schauspielunterricht – 1961 steht er am Landestheater Schleswig-Holstein in Schleswig erstmals auf der Bühne. Diverse Engagements führen ihn unter anderem nach Bielefeld, Konstanz, Zürich, Braunschweig, Hamburg, Stuttgart und Bremen. Weitere Berufserfahrungen macht er unter Gustaf Gründgens in der Filmversion von Goethes „Faust“ in der Rolle des Erzengels Michael.
1963 ist Karl-Heinz von Hassel in der Fernsehserie „Die fünfte Kolonne“ zu sehen – weitere Auftritte hat er unter anderem in „Marinemeuterei 1917“ (1969), im TV-Zweiteiler „Operation Walküre“ (1971), in der Serie „Die merkwürdige Lebensgeschichte des Friedrich Freiherrn von der Trenck“ (1972), in „Im Vorhof der Wahrheit“ (1974), im Mehrteiler „Jauche und Levkojen“ (1978) mit Edda Seippel, im Vierteiler „Wallenstein“ (1974), in „Der Sommer des Samurai“ (1986) neben Cornelia Froboess und Nadja Tiller, in Walter Bockmayers „Kiez“ (1982) und „Die Geierwally“ (1988) sowie im Fernsehfilm-Drama „Die Bertinis“ (1992).
Auch in mehreren Filmen von Regielegende Rainer Werner Fassbinder kann Karl-Heinz von Hassel sein Schauspieltalent beweisen – an der Seite von Brigitte Mira, Barbara Valentin, Hark Bohm, Gottfried John, Klaus Löwitsch, Udo Kier, Karin Baal, Elisabeth Volkmann, Christine Kaufmann und Hanna Schygulla gehört er dort jahrelang zum Stammensemble. Unter anderem spielt er in den Fassbinder-Filmen „Bolwieser“ (1977), „Die Ehe der Maria Braun“ (1979), „Lili Marleen“ (1981), „Lola“ (1981) und „Querelle“ (1982).
Karl-Heinz von Hassel ist bekannt für seine zahlreichen Auftritte in TV-Krimiserien – unter anderem kann man ihn in „Mordkommission“, „Die Männer vom K3“, „Peter Strohm“, „Der Alte“, „Schwarz-Rot-Gold“, „Großstadtrevier“ und „Ein Fall für Zwei“ sehen. Ab Mitte der achtziger Jahre erlangt er als hessischer „Tatort“-Kommissar Edgar Brinkmann ungeheure Popularität – stets korrekt gekleidet wird er als „der Mann mit der Fliege“ bundesweit bekannt. Als höflich-distanzierter Ermittler alter Schule verkörpert er damit das Gegenteil von Götz Georges „Kommissar Schimanski“ – bis 2001 leitet er insgesamt achtundzwanzig „Tatort“-Einsätze.
In den letzten Jahren konzentriert sich sich Karl-Heinz von Hassel wieder vermehrt auf die Arbeit am Theater – unter anderem spielt er in Boulevardstücken an der Düsseldorfer Komödie an der Steinstraße und am Frankfurter Fritz-Remond-Theater.
Karl-Heinz von Hassel ist seit 1963 mit der Stylistin Karin von Hassel verheiratet – das Paar hat einen Sohn und lebt in Hamburg.